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摘要

髓系增殖性肿瘤（MPN）可向继发性急性髓系白血病（sAML）转化，该类疾病预后差，缺少有效的风险分层手段，其白血病转化分子机制尚未完全阐明。来自华盛顿大学医学院（Washington University School of Medicine） 的研究团队，结合孟德尔随机化、血浆蛋白质组、转录组数据构建四基因蛋白基因组预后特征谱，并借助普锐斯 X-RAD 320 小动物 X 射线辐照系统构建 AML 小鼠模型，探索髓系恶性肿瘤的风险分层与潜在治疗靶点。

研究证实 MPN 遗传易感性会提升 AML 发病风险，基于 CDCP1、CRISP3、DCXR、MPO 构建的特征可有效划分患者预后亚组；高风险患者对 PI3K/AKT/mTOR 通路抑制剂更敏感，体内外实验验证了 omipalisib 的抗肿瘤效果，为髓系肿瘤精准诊疗提供新依据。

图 1：论文封面概要

材料与方法

本研究整合 UK Biobank 血浆蛋白质组、BEAT-AML、TCGA-LAML 公共队列数据，开展双向孟德尔随机化、共定位分析，筛选 MPN 风险相关蛋白。采用 Lasso-Cox 回归构建四基因风险评分模型，利用 ROC、Kaplan-Meier、多因素 Cox 回归完成模型训练与独立队列验证；使用 CIBERSORT、GSEA 解析免疫微环境与通路变化；OncoPredict 预测药物敏感性。体外采用多种人源髓系肿瘤细胞开展增殖、凋亡、能量代谢、蛋白印迹实验；体内构建 MLL-AF9 AML、JAK2^V617F MPN 小鼠模型，动物亚致死辐照造模依托X-RAD 320 小动物 X 射线辐照系统完成，给药后监测血象、脏器、生存及骨髓转录组变化。

X 射线辐照仪实验方案

构建 MLL-AF9 急性髓系白血病小鼠模型，受体 C57BL/6J 小鼠接受X-RAD 320 小动物 X 射线辐照系统进行亚致死全身照射。设备参数设置：320 kV、12.5 mA，源靶距离 50 cm，偏移 1.5 cm；采用由 1.5 mm 铝、0.25 mm 铜、0.75 mm 锡组成的 F2 滤片，单次总剂量 450 cGy。辐照完成休息 4 h 后，进行白血病细胞移植；移植两周内小鼠饮用水添加抗生素预防感染。JAK2^V617F模型则接受两次 550 cGy 致死剂量辐照，两次照射间隔 4 h。

图 2：（原文 Fig.7A）展示 MLL-AF9 AML 小鼠模型构建、辐照、给药及样本采集完整实验流程。

主要研究结果

孟德尔随机化证实 MPN 遗传风险单向促进 AML 发病，定位 JAK2 位点 rs10974960 为共有风险变异，筛选得到 55 个 MPN 风险相关血浆蛋白。基于 CDCP1、CRISP3、DCXR、MPO 构建的蛋白基因组特征，可将 AML 划分为高低风险亚组，在 BEAT-AML 与 TCGA-LAML 队列中均具备良好预后区分效能，风险评分为独立预后因素。高风险组单核细胞占比升高，炎症相关通路显著激活，DNMT3A、RUNX1 突变富集；药物预测提示高风险肿瘤对 PI3K/AKT/mTOR 抑制剂存在治疗脆弱性。体外 omipalisib 可抑制肿瘤细胞增殖、扰乱代谢、诱导凋亡；在X-RAD 320 小动物 X 射线辐照系统制备的 AML 小鼠模型中，omipalisib 可降低白血病负荷、延长生存期，同时抑制骨髓炎症通路，该药物在 MPN 模型同样展现治疗收益。

图 3：（原文 Fig.5D）展示高低风险 AML 患者对 PI3K/mTOR 通路药物的预测 IC50 分布，提示高风险组药物敏感性更高。

结论

该研究明确 MPN 与 AML 的遗传关联，建立可用于 AML 风险分层的四基因蛋白基因组特征，证实 PI3K/AKT/mTOR 通路是高风险髓系恶性肿瘤的可干预靶点，omipalisib 等抑制剂具备转化应用潜力。研究也提示后续还需更多临床样本验证标志物效力与抑制剂实际临床疗效。普锐斯 X-RAD 320 小动物 X 射线辐照系统可精准完成小鼠亚致死 / 致死剂量全身辐照，为造血移植类血液肿瘤动物模型构建提供稳定可靠的实验条件。

原文出处 DOI： 10.1186/s12964-025-02568-3