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本文收录于专栏<CADD 中的机器学习模型>—— 专栏覆盖机器学习打分函数、描述符与相似度方法在药物设计中的落地部署，点击订阅可跟踪后续更新。

你做骨架跃迁或等排体替换时，2D 指纹经常"结构对了分数反而低"，对接打分又说不清静电互补。这篇把开源库 espsim 从检索、本地部署到官方测试脚本全流程跑通，附 4 对经典等排体加自对照的实测分数表、Carbo/Tanimoto/MC 积分参数对比，以及 pkg_resources 崩溃等 5 条实测踩坑。你读完可直接照抄命令，给自己手里的类似物系列批量打形状加静电势双相似度分，让假相似分子现形。

关键字：espsim、静电势相似度、ESP、生物电子等排体、骨架跃迁、RDKit、Carbo 指数、虚拟筛选

目录

• §1. 场景：什么时候你需要 ESP 相似度
• §2. 原理：三 Gaussian 展开 + Carbo 指数
• §3. 本地部署（Ubuntu，纯 CPU）
• §4. 安装测试：官方三个脚本
• §5. 实战：4 对经典等排体打分
• §6. API 参数与 5 条实测踩坑
• §7. 局限与展望
• §8. 结语

相关教程与核心文献

§1. 场景：什么时候你需要 ESP 相似度

先导化合物优化走到骨架跃迁或等排体替换时，最常遇到的困境是：两个分子 2D 结构差很远，但药效团和静电谱几乎一样（这正是替换成功的前提）；或者反过来，2D 指纹高度相似但关键位点的静电分布已经变了。2D Tanimoto 对这两类情况都无能为力——它根本不看三维空间里的电子分布。

ESP（静电势）相似度就是为这个场景设计的打分：它把两个分子按共同骨架叠合后，比较周围空间静电势场的重叠程度。典型用途：

• 等排体验证：COOH→四氮唑、酰胺→三唑、磺酰胺→磺酰脲，替换后 ESP 谱是否保持；
• 骨架跃迁打分：生成模型或你自己的设计给出大量候选，用 shape + ESP 双分数快速过滤；
• 虚拟筛选精排：对接打分排在 shape/ESP 相似度之后做第二道过滤器；
• 老药新用检索：以已知活性配体为参照，比较库内分子的三维静电谱。

商业工具里这套逻辑的代表是 OpenEye 的 ROCS/EON；espsim 是 MIT Esther Heid 组开源的轻量替代——纯 Python、RDKit 生态、几秒一个分子，适合批量前处理和教学复现。

§2. 原理：三 Gaussian 展开 + Carbo 指数

一句话：把静电势的 1/r 项用三个 Gaussian 函数拟合展开，两个分子 ESP 场的重叠积分就有了解析解，再归一化成相似度指数。

具体分两步（对应上面两篇原始文献）：

1. ESP 重叠积分：每个原子视为点电荷，库仑势 1/r 用三组 Gaussian 线性组合逼近（Good 1992 的经典做法，也是 shape-only 打分 ROCS 的数学基础）。两个分子 A、B 的 ESP 乘积在全空间的积分就变成一堆双中心 Gaussian 积分的求和——全是解析式，不用数值格点，速度极快。
2. 归一化成指数：Carbo 指数 = ∫VA·VB / √(∫VA²·∫VB²)，范围 [-1, 1]；Tanimoto 变体 = ∫VA·VB / (∫VA²+∫VB²−∫VA·VB)，对静电差异惩罚更重。分子完全相同 = 1。

形状分数直接调 RDKit 的ShapeTanimotoDist取 1−d。整个过程在消费级 CPU 上毫秒级完成，不需要 GPU。

§3. 本地部署（Ubuntu，纯 CPU）

仓库自带的environment.yml把 psi4（QM 电荷）、resp、chemprop-atom-bond（ML 电荷）、pytorch 全列进去了，全套 conda solve 又重又慢。核心 ESP + shape 打分只需要 rdkit/numpy/scipy，QM/ML 电荷是可选增强，先跑通再按需补。

# 1. 克隆仓库 cd ~/Desktop/M3 git clone --depth 1 https://github.com/hesther/espsim cd espsim

#2. 独立 conda 环境（Python 3.10） conda create -n espsim python=3.10 -y conda install -n espsim -y -c conda-forge rdkit "numpy<2" scipy scikit-learn tqdm

说明：环境里的 rdkit 由 conda-forge 提供；如果 conda solve 卡住，
拆开装或用 pip 补：pip install "numpy<2" scipy scikit-learn tqdm

#3. 源码安装 espsim 本体 conda run -n espsim pip install -e .

#4. 关键一步：压 setuptools（见 §6 踩坑 1） conda run -n espsim pip install "setuptools<81"

装完的版本清单（实测）：Python 3.10 / rdkit 2026.03.5 / numpy 1.26.4 / scipy 1.15.3 / espsim 0.0.1 / setuptools 80.10.2。

Windows 用户：rdkit 走conda install -c conda-forge rdkit同样可用，其余命令不变；本文所有测试在 Ubuntu 22.04 完成。

§4. 安装测试：官方三个脚本

仓库scripts/下自带三个测试脚本，装完先跑它们确认环境健康：

cd ~/Desktop/M3/espsim python scripts/test_esp_function.py # ESP 相似度主测试 python scripts/test_imports.py # 导入完整性 python scripts/test_embedalignscore.py # 嵌入+叠合+打分全链路

实测结果（Ubuntu 22.04，纯 CPU）：

test_esp_function.py的 0.85 是最好的环境健康指标——它验证的不只是 import，而是 Gaussian 积分、电荷读取、叠合全链路的数值正确性。

§5. 实战：4 对经典等排体打分

环境通过后，用真实等排体对验证打分行为。以苯甲酸为参照，测 4 个替换方向 + 自对照：

import numpy as np from rdkit import Chem from rdkit.Chem import AllChem from espsim import EmbedAlignScore def prep(smi): m = Chem.AddHs(Chem.MolFromSmiles(smi)) # 必须加氢！ AllChem.EmbedMultipleConfs(m, numConfs=10, randomSeed=42) return m ref = prep("O=C(O)c1ccccc1") # 苯甲酸 prb = prep("c1ccc(cc1)c2nnn[nH]2") # 5-苯基四氮唑 shape, esp = EmbedAlignScore(prb, ref) # 返回的是 list！ print(f"shape={max(shape):.3f} esp={max(esp):.3f}")

实测分数表（Gasteiger 电荷，中性形式，10 构象取最优）：

三个行为值得注意：

• shape 和 ESP 明显解耦：硝基苯形状 0.988 几乎完美重叠，ESP 却只有 0.544——这正是 2D/shape-only 打分看不见、ESP 打分能抓住的差异；
• 自对照 1.000说明叠合和积分管线无系统偏差；
• 四氮唑的 ESP 分数偏低是电荷模型的锅，不是方法失效：四氮唑作 COOH 等排体的关键在去质子化态的负电分布，而 Gasteiger 在中性形式上算电荷（见 §7）。

同一对分子还能切换积分方式和指标（已叠合构象直接调GetEspSim）：

§6. API 参数与 5 条实测踩坑

GetEspSim的完整签名（源码实测）：GetEspSim(prbMol, refMol, prbCid, refCid, prbCharge, refCharge, metric, integrate, partialCharges, renormalize, customrange, marginMC, nMC, basisPsi4, methodPsi4, gridPsi4, ...)。想用 QM 电荷时传partialCharges="psi4"（需另装 psi4），或用chemprop-atom-bond的 ML 电荷模型（需 pytorch）。

踩坑清单（全部实测复现）：

§7. 局限与展望

• Gasteiger 电荷是默认天花板：对中性小分子 SAR 排序够用，但带电物种（羧酸/四氮唑的生理态就是阴离子）的 ESP 谱会系统性失真。要过硬结论需换psi4（RESP 级 QM 电荷）或 chemprop-atom-bond 的 ML 电荷——这也是作者组自己论文里 ML 电荷模型的动机。带电分子务必先用小测试集校验电荷敏感性。
• 单构象叠合假设：EmbedAlignScore用 RDKit 嵌入 + 对齐，柔性分子需要多构象取最优（本文 10 构象），高柔性大分子的构象采样会成为瓶颈。
• 版本停滞风险：0.0.1 是 PyPI 唯一版本，仓库最近一次推送 2025-08，issue 只有 3 个 open——小而稳，但pkg_resources这类依赖腐烂要自己扛（好在修复只要一行）。

结语

espsim 的定位很清楚：ROCS/EON 的开源轻量平替，一条 pip 命令就能给你的等排体和骨架跃迁候选加一道静电维度过滤。核心管线三行代码出分数，官方测试 0.85 精确复现说明数值可信。下一步建议：把你手头类似物系列的参照配体挑出来，先跑EmbedAlignScore批量打分，发现 shape 高 ESP 低的"假相似"分子时再上 psi4/ML 电荷复核——这个两段式流程能覆盖大多数先导优化的静电评估需求。

参考来源

1. hesther/espsim 仓库：github.com/hesther/espsim（实测 2026-09：239 star / 53 fork / MIT / espsim 0.0.1）
2. espsim 论文：Bolcato G, Heid E, Boström J.On the Value of Using 3D Shape and Electrostatic Similarities in Deep Generative Methods. JCIM 62(6):1388-1398, 2022. DOI
3. Good AC 等 Gaussian 相似度方法：JCICS32:188-191, 1992. DOI
4. Carbo 相似度指数：Carbo R, Arnau M, Leyda L.Int. J. Quantum Chem.32:517-545, 1987. DOI
5. 本文全部实测命令与输出：随文资产包espsim-资产包.zip（demo 脚本 + 实测输出记录，路径已脱敏）

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