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本篇文献发表在CNS Neuroscience & Therapeutics杂志。所发布内容旨在与大家分享学术新知，促进交流学习，版权归原作者或原出处所有，感谢各位学者的辛勤付出与研究成果。

1.引言

语言网络改变在颅内病变患者中普遍存在，无论其是否伴有语言功能障碍。观察到的语言网络变化可能是病变导致的语言功能损伤的结果、患者维持正常语言功能的原因（功能性重塑），或两者兼有。鉴于语言学习和语言网络的建立主要发生在出生后，总体而言，影响语言区域的病变可分为两大病因学类别：获得性病变（如胶质瘤、脑卒中、创伤性脑损伤）通常出现在语言网络成熟之后；而先天性病变（如脑动静脉畸形[AVM]、围产期脑梗死）则发生于语言网络建立之前。先前的研究已发现先天性与获得性疾病在语言重组模式和程度上存在显著差异。例如，一个常见且有趣的临床现象是：若病变累及语言皮层，大多数胶质瘤患者会出现语言功能障碍，而未破裂的脑动静脉畸形患者很少出现语言损伤。与获得性病变相比，先天性颅内病变较为罕见，其语言重组机制仍需进一步研究。此研究认为，先天性病变为研究语言网络重构提供了独特的模型和新的视角。

此研究使用任务态功能磁共振成像、静息态功能磁共振成像和弥散张量成像研究了脑动静脉畸形患者的功能改变和语言相关白质变化。部分语言重塑机制已被阐明。例如，低频振幅分析显示右侧大脑半球和左侧小脑半球的低频振幅值(ALFF)增加，表明非优势半球的相关皮层被招募到重组后的语言网络中。补充的弥散张量成像分析通过自动纤维量化研究(AFQ)显示，病灶诱导的左侧半球语言相关纤维束损伤，同时双侧半球其他语言相关纤维束发生重塑。基于此研究先前研究的结果，此研究发现了语言重组的三种可能机制，包括左侧大脑半球病灶周围脑区的重塑、右侧大脑半球传统左侧语言区的同源区以及小脑半球的重塑。此外，语言重组同时存在于灰质和白质中。然而，需要进一步研究来证实这一假设，并详细阐述语言损伤和重塑机制。

功能连接测量灰质区域之间神经活动的时间相关性，已在脑疾病引起的语言功能障碍中得到广泛研究。例如，一项关于癫痫患儿语言功能改变的功能连接研究显示，右侧额叶功能连接整合增加，右侧额中回的语言处理负荷增大，表明存在代偿性语言可塑性。鉴于特定类型的语言障碍与脑网络中的异常活动模式相关，功能连接可以识别卒中后失语症中不同的语言缺陷特征。尽管静息态功能连接改变为语言网络提供了独特的视角，但其在脑动静脉畸形背景下的研究仍然非常有限，需要进一步研究这些情境下的功能连接改变。与此同时，纤维束加权静态功能连接已成为一种整合结构和功能连接数据的方法。通过将功能连接投射到白质通路上，纤维束加权静态功能连接(TW-sFC) 量化了通过特定白质束解剖连接的灰质区域之间的静态相关性。关键的是，纤维束加权静态功能连接在脑动静脉畸形研究中的应用尚未被探索。除此前研究中使用的功能磁共振成像分析的低频振幅技术和弥散张量成像分析的自动纤维量化技术外，此研究认为，关于脑动静脉畸形患者语言功能连接改变以及结构与功能信息耦合的研究将补充和加强此研究的假设。

此研究同时应用了功能连接和纤维束加权静态功能连接方法。功能连接分析对于理解大脑的组织和功能至关重要，因为它提供了对构成认知和行为基础的大规模神经网络的洞察。然而，传统的功能连接显示了连接在整个大脑中的任意分布，缺乏解剖学支持来确定这些连接在大脑结构框架内的有效性。另一种方法，纤维束加权静态功能连接，整合了结构和功能信息，揭示了沿白质通路（即皮层下区域）的变化。尽管如此，纤维束加权静态功能连接的结果代表了灰质区域功能信号的联合效应，可能不直接反映特定的功能区域。因此，在此研究中，功能连接和纤维束加权静态功能连接相辅相成。功能连接提供了全脑范围的脑连接更广阔的视角，揭示了静息状态下的共激活区域。同时，纤维束加权静态功能连接通过纳入源自弥散张量成像数据的结构信息的约束来增强分析，从而完善了对多个功能连接的理解。

在此研究中，此研究使用功能连接分析处理静息态功能磁共振成像数据，以检查脑动静脉畸形患者的功能连接改变。同时，此研究应用纤维束加权静态功能连接方法来整合静息态功能磁共振成像和弥散磁共振成像数据，研究功能连接与语言相关白质通路之间的耦合。通过结合这些方法，此研究旨在阐明脑动静脉畸形患者的语言重组机制。

2.方法

2.1.受试者

此研究获得首都医科大学附属北京天坛医院机构审查委员会批准，并在中国临床试验注册中心注册。每位参与者均签署书面知情同意书。在此研究之前，此研究已分析数据库中的信息，并发表了多篇关于任务态功能磁共振成像、低频振幅和弥散张量成像的研究成果。

所有患者均在首都医科大学附属北京天坛医院入组。脑动静脉畸形病变在解剖学上定位于左侧半球，具体涉及额叶、颞叶或顶叶。其他详细的纳入和排除标准在此研究先前关于脑动静脉畸形患者白质可塑性的论文中已有描述。

此外，招募年龄和性别匹配的健康受试者作为对照组。

2.2.语言功能评估

此研究使用中文版西方失语症成套测验评估所有参与者的语言功能。这一全面的失语症评估工具已在大型代表性样本上标准化。尽管其区分特定亚型的能力有限，但中文版在临床实践中被广泛采用。这种接受主要基于两个关键优势：其约一小时的施测时间对大多数失语症患者保持临床可行性，同时涵盖了主要的失语症分类。分别比较脑动静脉畸形组和对照组在流畅性、理解、复述和命名四个核心领域的得分。此外，计算失语指数（0-100）以量化整体语言功能。

2.3.图像采集

所有参与者的磁共振成像数据使用3T Prismafit扫描仪在中科院生物物理研究所采集，配备20通道头颈线圈。磁共振成像扫描包括以下内容，详细扫描参数可在此研究先前发表的文章中找到。

1. 3D T1加权像，采用磁化准备快速采集梯度回波序列采集。

2. 静息态功能磁共振成像数据，采用交错T2加权轴位梯度回波平面回波成像序列采集。

3. 弥散张量成像数据集，采用全采样自旋回波平面回波成像序列采集。

2.4.数据处理

此研究通过两种公开可用的方法探讨了脑动静脉畸形患者的重组机制。功能连接技术被应用于使用功能磁共振成像数据识别灰质活动连接网络。此外，整合功能磁共振成像和弥散张量成像数据的纤维束加权静态功能连接方法被用于增强功能连接的结构基础。数据处理流程如图1所示。

2.4.1.病灶映射

由一位神经外科医生使用MRIcron在T1加权MP-RAGE图像上逐层手动勾画每位患者受脑动静脉畸形病变损伤的脑区。此过程由一位神经外科医生执行，并由两位资深神经外科医生验证。随后，利用FMRIB软件库将每个病变的位置标准化到蒙特利尔神经病学研究所(MNI)空间。然后根据病变位置将脑动静脉畸形患者分为额叶、颞叶和顶叶亚组。最后，为脑动静脉畸形组及其三个亚组生成单独的图像，考虑任何重叠的病变位置。

2.4.2.数据预处理

用于数据预处理的软件包括MRtrix3版本3.0.3和FMRIB软件库工具箱(FSL)版本6.0.5.2。T1加权图像的预处理包括颅骨剥离，随后分割成5组织类型(5TT)图像，为后续的纤维束示踪分析做准备。此外，使用FSL工具箱将T1加权图像配准到1 mm分辨率的MNI 152模板。

此研究首先将弥散张量成像数据配准到T1加权图像，然后使用MRtrix3处理弥散张量成像数据，包括去噪、Gibbs伪影去噪、运动和失真校正以及脑掩膜估计。

功能磁共振成像数据也被配准到MNI空间中的T1加权图像。之后，应用预处理步骤，包括移除时间序列中144个时间点的前4个时间点以及时间层校正。使用刚体变换进行运动校正。通过高斯平滑实施时域滤波以衰减功能磁共振成像数据中的高频噪声，滤波阈值设置在0.01 Hz和0.1 Hz之间。随后应用6 mm半高全宽的空间平滑以提高信噪比。

2.4.3.功能连接分析

功能连接分析指的是不同脑区之间血氧水平依赖信号的时间相关性。在预处理功能磁共振成像数据之后，此研究使用CONN工具箱流程计算功能连接。具体而言，此研究使用了来自Harvard-Oxford图谱和自动解剖标记图谱(AAL)的一个包含132个区域和32个网络水平感兴趣区的子集进行连接计算。

2.4.4.纤维束示踪与纤维束加权静态功能连接分析

在预处理功能磁共振成像数据之后，此研究通过MRtrix3软件进行概率纤维束示踪。应用单壳层3组织约束球面反卷积(CSD)、解剖约束纤维束示踪(ACT)和球面反卷积轨迹滤波(SIFT)，为每位受试者生成100万条流线。

然后将全脑纤维束示踪与预处理的功能磁共振成像数据相结合，计算全脑纤维束加权静态功能连接强度。具体而言，每个体素的纤维束加权静态功能连接强度是通过对该体素内所有穿过的纤维束的功能连接值进行平均而获得的。每条纤维束的功能连接值由其两个端点的功能信号相关性赋予。一旦为每位参与者生成了全脑纤维束加权静态功能连接图，就使用非线性算法将其配准到MNI模板。使用未配对双样本t检验计算脑动静脉畸形组与健康组之间的空间差异。将差异脑区的名称、团块大小以及全脑峰值的MNI空间坐标列于表S1。然后将这些差异叠加到约翰霍普金斯大学白质纤维束示踪图谱的纤维模板上。为了检测纤维束的显著变化，此研究量化了纤维模板上的体素方向重叠。然而，在应用团块水平阈值来识别有意义的结果时，过于宽松的阈值会产生解剖分布不连续的碎片化团块，而过于严格的阈值则会产生不足的阳性发现，存在假阴性的风险。因此，超过200个体素的团块被视为显著并予以报告。

约翰霍普金斯大学白质纤维束示踪图谱包括11对双侧半球的纤维束，包括丘脑前辐射、下额枕束、下纵束、钩束、上纵束、上纵束颞部、扣带回海马部、扣带回部、皮质脊髓束、钳小和钳大。其中，丘脑前辐射、下额枕束、下纵束、钩束、上纵束和上纵束颞部被认为与语言功能相关。此外，来自约翰霍普金斯大学ICBM-DTI-81白质图谱的胼胝体感兴趣区被纳入此研究以反映半球间连接。

2.4.5.统计分析

为了确定脑动静脉畸形患者与健康对照者之间功能连接的显著差异，此研究应用了团块水平FDR校正，阈值p < 0.05。对于纤维束加权静态功能连接分析，使用SPM12进行体素水平比较以检测两组之间的差异。在此分析中应用了团块水平FWE校正，显著性阈值p < 0.005。分类变量使用卡方检验进行分析。对于年龄和西方失语症成套测验得分等连续数据，通过Shapiro-Wilk检验评估正态性。正态分布数据通过独立样本t检验进行组间比较，而非正态分布数据使用非参数Mann-Whitney U检验进行分析。

在脑海科技云平台中，内置了功能连接分析，支持用户批量处理数据，并确保每一步参数设置都有据可查。此外，平台的项目管理模块可清晰记录数据筛选标准、排除被试原因、分析版本等信息，极大提升了研究的透明度和可复现性。感兴趣可联系咨询以及预约产品演示。

3.结果

3.1.人口学特征

此研究最终纳入了34例涉及左侧半球语言区的脑动静脉畸形患者（脑动静脉畸形组）。其中男性18例，女性16例，年龄范围18至51岁（中位数 = 29.5；四分位距= 24.5–37）。最常见的临床表现为头痛（n = 12）、癫痫（n = 6）、头晕（n = 5）、短暂性肢体麻木（n = 3）和无症状表现（n = 8）。根据西方失语症成套测验，无患者出现失语症（表1）。同时，招募了27名健康受试者作为对照组。脑动静脉畸形组与对照组在性别、年龄以及西方失语症成套测验四个领域的得分方面均无显著差异。

在脑动静脉畸形组中，有14例病变位于左侧额叶的患者，10例位于左侧颞叶的患者，以及10例位于顶叶的患者（图2）。类似地，与对照组相比，三个亚组在性别、年龄以及西方失语症成套测验四个领域的得分均无显著差异（表1）。

3.2.功能连接分析结果

3.2.1.脑动静脉畸形组的结果

总体而言，与对照组相比，脑动静脉畸形组最明显的功能连接改变是左侧大脑半球语言相关脑区与右侧半球相应脑区之间的功能连接强度显著降低（图3）。这些降低的连接具体包括左侧颞下回（ITG）、颞中回（MTG）、角回（AG）与右侧颞中回（MTG）和颞下回（ITG）之间的功能连接，双侧颞上回（STG）、中央岛盖皮层（CO）、顶叶岛盖皮层（PO）、颞平面（PT）、Heschl回（HG）、颞极平面（PP）之间的功能连接，以及左侧岛叶皮层与右侧岛叶皮层、额叶岛盖皮层（FO）和额下回（IFG）之间的功能连接。

此外，左侧缘上回（SMG）、颞上回（STG）与左侧额下回（IFG）之间也观察到功能连接强度降低。同时，在双侧旁扣带回（PaCiG）、前扣带回皮层（AC）、突显-前扣带回（Salience. ACC）与双侧小脑区域（包括小脑小叶VIII、VIIb、Crus I和Crus II）之间检测到功能连接强度增加。

3.2.2.脑动静脉畸形亚组的结果

额叶亚组的功能连接结果与脑动静脉畸形组相似（图3）。主要区别在于左侧半球中下降的功能连接主要位于额下回内部以及岛叶与额下回之间的连接，而非额下回与缘上回或颞上回之间的连接。

在颞叶亚组中，观察到左侧颞上回、颞极平面、Heschl回、颞平面与右侧颞极平面、Heschl回、颞平面、顶叶岛盖皮层、中央岛盖皮层之间的功能连接强度降低。左侧半球内下降的功能连接强度见于顶叶岛盖皮层、颞平面和颞上回之间。未检测到显著的功能连接强度增加。

在顶叶亚组中，观察到双侧颞上回、颞极平面、Heschl回、颞平面、顶叶岛盖皮层、中央岛盖皮层之间的功能连接强度降低。左侧半球内下降的功能连接强度见于顶叶岛盖皮层、颞平面、中央岛盖皮层和颞上回之间。检测到双侧旁扣带回、前扣带回、前扣带回与右侧小脑小叶VIII、VIIb和2之间的功能连接强度增加。

3.3.纤维束加权静态功能连接结果

3.3.1.脑动静脉畸形组的结果

与对照组相比，脑动静脉畸形组未发现纤维束加权静态功能连接强度的显著降低（图4）。在脑动静脉畸形患者中，观察到右侧下额枕束、上纵束、扣带回部、丘脑前辐射和皮质脊髓束以及左侧丘脑前辐射和皮质脊髓束的纤维束加权静态功能连接强度显著增加。此外，胼胝体（体部）和钳小也显示出纤维束加权静态功能连接强度增加。

3.3.2.脑动静脉畸形亚组的结果

在额叶亚组中，观察到左侧上纵束和上纵束颞部的纤维束加权静态功能连接强度显著降低。右侧下额枕束、下纵束、上纵束、上纵束颞部、丘脑前辐射、扣带回部、皮质脊髓束以及左侧丘脑前辐射、皮质脊髓束和胼胝体出现显著增加。

在颞叶亚组中，未观察到显著降低。检测到左侧丘脑前辐射和右侧上纵束的纤维束加权静态功能连接强度增加。

在顶叶亚组中，观察到胼胝体压部、左侧上纵束和钳大的纤维束加权静态功能连接强度显著降低。同时，发现右侧上纵束、上纵束颞部、扣带回部、皮质脊髓束以及胼胝体（体部）的纤维束加权静态功能连接强度增加。

4.讨论

4.1.功能连接分析揭示的语言重塑模式

功能连接分析的结果可以分解为三个部分。第一部分显示左侧半球不同脑区之间的功能连接强度降低。这很容易理解，因为病变损伤了左侧半球的语言区，导致左侧半球不同语言区之间的功能连接强度降低。第二部分是双侧大脑半球之间，特别是左侧半球语言区与其右侧半球相应同源区之间的功能连接强度降低。第三部分显示大脑前部中线脑区与双侧小脑半球语言相关脑区之间的功能连接强度增强。此研究提出，后两部分的结果可能与脑动静脉畸形患者的语言功能重塑有关。

4.1.1.双侧大脑半球之间功能连接强度的降低

此研究认为，双侧半球之间功能连接强度的降低可能与左侧优势半球对右侧半球的抑制效应减弱有关。据推测，双侧半球同源脑区之间存在抑制性关系。在大多数健康大脑中，左侧对右侧的抑制作用占主导地位，以维持左侧大脑半球的语言优势。同时，右侧半球也对左侧半球有抑制作用。在脑动静脉畸形患者中，当优势左侧语言区被病变损伤时，左侧半球语言区对相应右侧半球区域的抑制效应减弱。因此，右侧半球的同源脑区可能激活其被抑制的潜在语言功能，部分补偿左侧半球丧失的功能。这与之前关于脑动静脉畸形患者静息态功能磁共振成像低频振幅改变的研究结果一致，在该研究中，此研究发现在额叶亚组右侧壳核前部、颞叶亚组右侧颞下回和颞中回后部以及顶叶亚组右侧顶下小叶中低频振幅值显著增加。因此，此研究认为半球间功能连接的降低反映了左侧半球语言区对右侧相应脑区抑制效应的减弱。

有趣的是，尽管不同的脑动静脉畸形亚组显示出不同的功能连接改变模式，但此研究发现了一条功能连接强度下降的共同通路，即位于双侧颞上回、颞极平面、Heschl回、颞平面、顶叶岛盖皮层和中央岛盖皮层之间。这些脑区均位于外侧裂后部周围，被认为与语言功能相关。

4.1.2.前扣带回与小脑半球之间功能连接强度的增加

已知小脑在语言中发挥着重要作用。尽管其确切功能仍存争议，但小脑被认为参与调节大脑语言区的功能。同时，在健康大脑中，右侧小脑半球在语言中占优势，右侧小脑后叶的外侧部分——包括小叶VI、Crus I、Crus II、小叶VIIB和小叶VIII——是主要的语言区。在此研究先前对脑动静脉畸形患者的静息态功能磁共振成像研究中，此研究发现小脑在语言代偿中起着重要作用，尤其是左侧小叶VIII。然而，在脑动静脉畸形患者中，这些小脑区域如何与大脑皮层相互作用仍不清楚。根据当前研究的结果，此研究发现双侧Crus I、Crus II、小叶VII和小叶VIII与前扣带回及其周围脑区（包括双侧旁扣带回、前扣带回和突显-前扣带回）的功能连接显著增强。在额叶和顶叶亚组中也发现了类似的结果，但在颞叶亚组中没有，这可能是由于样本量有限。

在一项双语语言控制研究中，Yuan等人发现背侧前扣带回与小脑小叶VI之间存在脑-小脑连接。此外，他们揭示背侧前扣带回连接到大脑语言皮层，而小叶VI连接到小叶VIII。上述结果表明，在健康个体中，小脑语言相关区域通过前扣带回与大脑语言区域相互连接并调节。在脑动静脉畸形患者中，此研究推测这种功能连接被增强。当左侧大脑半球传统语言区被脑动静脉畸形病变损伤时，小脑通过前扣带回上调双侧大脑半球的语言功能，从而维持脑动静脉畸形患者完整的语言功能。

4.2.纤维束加权静态功能连接揭示的语言重塑模式

在脑动静脉畸形组中，发现右侧大脑半球的纤维束（下额枕束、上纵束和丘脑前辐射）以及左侧丘脑前辐射的纤维束加权静态功能连接强度显著增加。未观察到显著降低。同时，胼胝体也表现出纤维束加权静态功能连接强度增加，这可能反映了半球内连接的增强。此外，不同的脑动静脉畸形亚组显示出不同的纤维束加权静态功能连接强度变化模式。在额叶和顶叶亚组中，左侧纤维束的纤维束加权静态功能连接强度降低，这被归因于脑动静脉畸形病变造成的损伤。

此研究推测，双侧半球纤维束中纤维束加权静态功能连接强度的增加对语言功能具有保护作用。其中，左侧丘脑前辐射纤维束加权静态功能连接强度的增加提示左侧半球病灶周围脑区的语言重塑。右侧纤维束中纤维束加权静态功能连接强度的增加可能表示右侧半球的语言重组。这与之前关于脑动静脉畸形患者语言重组的研究结果一致。一项低频振幅研究发现，在静息状态下，右侧半球相应脑区的低频振幅值增加，另一项使用自动纤维量化方法对语言相关白质可塑性的研究也发现双侧半球的纤维束重塑。

4.3.脑动静脉畸形患者的语言重塑机制

总之，此研究发现了三个有助于脑动静脉畸形患者语言功能重塑过程的因素，包括左侧大脑半球病灶周围的脑皮层和纤维束、右侧大脑半球传统语言区的同源脑区和纤维束，以及小脑（图5）。

关于半球内连接重组，左侧半球病灶周围脑区的重塑与此研究先前任务态功能磁共振成像和弥散张量成像研究的结果一致，此处不再详细讨论。关于半球间连接重组，此研究基于以下证据推测右侧大脑半球在脑动静脉畸形患者语言重塑中的作用：左侧大脑语言区与其右侧同源区之间的功能连接降低；右侧半球纤维束的纤维束加权静态功能连接强度增加；此研究先前研究中右侧半球低频振幅值增加。如上所述，此研究推测可能的机制是，由于脑动静脉畸形病变，左侧半球语言区对右侧半球相应脑区的抑制效应减弱，然后右侧大脑半球同源脑区的潜在语言功能被激活。此外，胼胝体纤维束加权静态功能连接强度的增加也提示半球间连接增强，这可能是右侧半球更多参与语言功能的结果。关于脑-小脑连接重组的机制，此研究推测，当左侧大脑半球的传统语言区被脑动静脉畸形病变损伤时，小脑通过前扣带回上调双侧大脑半球的语言功能。

4.4.研究局限性

当前研究有几个局限性。首先，小样本量可能对结果产生影响。例如，在颞叶亚组中未发现显著的脑-小脑连接改变，可能原因就是病例数有限。其次，由于所有患者的语言功能均正常，此研究无法探究神经影像结果与语言测试发现之间的相关性。换句话说，尽管此研究纳入的所有病变都涉及传统语言皮层，但神经影像的发现可能不仅仅是语言功能重塑的结果，还可能包括其他认知功能的重塑。此外，此研究仅分析了磁共振成像数据，可以应用其他方法来证实磁共振成像的发现；例如，经颅磁刺激可用于验证此研究在此项研究中发现的语言重塑通路。此外，为了与此研究中使用的传统静态功能连接保持一致，此研究采用了纤维束加权静态功能连接来整合纤维束示踪和功能信息。但还存在这种纤维束加权成像方法的动态版本，即纤维束加权动态功能连接。脑动静脉畸形患者与健康对照者之间纤维束加权动态功能连接结果的改变可能提供更多关于脑动静脉畸形语言重塑的信息。

5.结论

通过对功能磁共振成像和弥散张量成像数据集进行功能连接和纤维束加权静态功能连接分析，此研究发现了脑动静脉畸形患者语言重组的三种可能机制。第一种是左侧大脑半球病灶周围灰质和白质的重组。第二种是右侧大脑半球的同源灰质和白质，通过左侧大脑半球对右侧大脑半球抑制效应的减弱而被激活。第三种是双侧小脑语言相关脑区的重组，通过前扣带回上调大脑半球的语言功能。

解读：脑海科技

参考文献

Deng X, Shi Q, Han Z, et al. Language Functional Connectivity Alterations During Resting State in Brain Arteriovenous Malformation Patients. CNS Neurosci Ther. 2025;31(9):e70602. doi:10.1111/cns.70602