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本篇文献分享发表于Journal of Affective Disorders杂志。所发布内容旨在与大家分享学术新知，促进交流学习，版权归原作者或原出处所有，感谢各位学者的辛勤付出与研究成果。

1.引言

内在时间尺度(INT)定义了大脑区域整合信息的时间长度，跨模态区域相比低阶单模态感觉区域表现出更长的时间尺度。自相关窗口提供了这些内在时间尺度的稳健测量，量化了大脑区域整合信息的时间范围。它已被用于预测自我意识、研究神经发育疾病以及无意识状态的神经机制。在fMRI中，精神分裂症、阿尔茨海默病和青少年重性抑郁障碍在静息态和任务态中均显示内在时间尺度的改变。

重性抑郁障碍的特征是全脑的地形图改变。具体而言，功能连接在跨模态区域如默认模式网络和中央执行网络中发生改变。理解这些连接改变需要考察它们发生的位置，还需要了解它们与神经活动时间属性的关系。既往研究已在健康个体和动物模型中建立了功能连接与内在时间尺度之间的联系，但这种关系在重性抑郁障碍中是否以及如何被破坏仍不清楚。此外，确定这些改变是重性抑郁障碍特异性病理生理学还是精神障碍的普遍特征，需要与其他疾病进行临床比较。

虽然既往研究已强调静息态和任务态fMRI中跨模态脑区域的功能连接改变，但这些研究通常依赖诊断无关的刺激。因此，功能连接发现仍然主要是神经影像学层面的，难以转化为临床推理。使用此研究范式的既往研究在将抑郁量表项目与中性项目及静息态进行比较时，勾勒出了重性抑郁障碍患者的诊断特异性任务反应，且近期发现表明该任务调节特定的脑回路。然而，先前的分析主要集中在对比任务相关激活模式，而非探究内在时间动态。在此研究中，通过评估自相关窗口（内在时间尺度的测量指标）在不同功能网络中的变化及其与重性抑郁障碍中功能连接的关系，推进了研究。

为解决这些空白，此研究旨在：（1）检查疾病特异性自我评估任务中重性抑郁障碍与健康对照之间内在时间尺度的组间差异；（2）评估重性抑郁障碍中内在时间尺度与功能连接之间的关系；（3）通过与精神科对照组比较评估这些发现的临床特异性。假设与对照组相比，重性抑郁障碍的特征是内在时间尺度减少，特别是在参与自我参照加工的跨模态区域。此外，预期内在时间尺度与功能连接之间的关系在重性抑郁障碍中会发生改变，反映大脑活动时间与空间属性耦合的破坏。

为探究这些问题，此研究使用互补方法分析了大脑活动的时间和空间属性。通过计算BOLD信号的自相关窗口量化内在时间尺度。使用贝叶斯线性混合效应模型评估功能网络间自相关窗口的组间差异。然后使用基于网络的统计方法检查组间功能连接模式。最后，为理解时间和空间属性之间的关系，采用另一个贝叶斯模型量化功能连接如何与自相关窗口值相关联。

分析揭示了三个主要发现。首先，跨脑网络全局检查神经时间尺度，发现与健康对照相比，重性抑郁障碍患者的自相关窗口显著减少，在控制网络、默认模式网络和躯体运动网络中减少最为显著。其次，使用基于网络的统计，识别出重性抑郁障碍中功能连接增加，特别是在默认模式网络和控制网络内。最后，发现重性抑郁障碍中大脑活动时间与空间属性之间的新型关系：健康对照显示自相关窗口与功能连接之间无显著关联，而重性抑郁障碍患者表现出这些指标之间的负相关关系。

通过采用参与者评估与抑郁症状直接相关陈述的任务范式，可以特异性探究这些时间动态在症状相关认知加工过程中的表现。此研究结果为大脑活动时间和空间属性在重性抑郁障碍中如何改变提供了新见解，与大脑组织的时空框架相一致。

2.方法

2. 1人口学特征

此研究包括61名参与者，包含40例患者和21例健康对照（平均年龄：33.8±10.7岁）。患者进一步分为重性抑郁障碍个体（n=21；平均年龄：40.2±11.8岁）和精神分裂症个体（n=19；平均年龄：37.9±12.6岁）。这些人口学细节总结于表1。精神科诊断通过结构化简明国际神经精神访谈、蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表和阳性和阴性综合征量表确认。所有参与者均根据《赫尔辛基宣言》提供书面知情同意书，且此研究获得大学伦理委员会批准。

2.2. fMRI任务范式

该范式包括三个不同的活动条件和一个静息条件，采用组块设计，总时长11分44秒。每个活动组块持续32秒，包含四个文本陈述，每个显示8秒。抑郁特异性（DS）和偏执特异性（PS）分块的陈述内容分别源自冯·泽尔森量表中的抑郁与偏执子量表。此外，还纳入了诊断中性组块，包含选自一般兴趣和偏好问卷的四个陈述。参与者有四个回答选项。该范式包括每个条件的四个组块，在三个活动条件之间交替。每个活动组块后跟一个20秒的静息组块，期间屏幕中央显示注视十字。

表1人口统计学与描述性统计

2.3.数据处理

功能与解剖MRI数据采用fMRIPrep 24.0.1软件（Esteban 等，2019）进行预处理，标准流程包括运动校正、解剖配准及使用aCompCor进行去噪。数据经0.01Hz时间滤波、去趋势及z分数标准化处理后，采用Schaefer 400分区7网络图谱定义脑区，该图谱可捕捉功能差异显著的皮层网络。由于边缘系统网络存在显著信号缺失，故未纳入分析。

2.4.通过自相关窗口分析神经时间尺度

自相关函数是一种测量时间序列中模式重复的程度，反映序列中较早的值与较晚的值是正相关还是负相关的方法。该测量方法广泛应用于生理时间序列分析和神经影像学领域，用于估算神经元固有时间尺度的长度。此研究采用体素级分析方法，对血氧水平依赖信号（BOLD信号）进行时域自相关分析，随后计算每位受试者的平均自相关系数，并对所有受试者数据进行结果均值化处理。

2.5.自相关窗口分析的贝叶斯统计模型

使用贝叶斯线性混合效应模型分析 ACW 值、实验组和功能网络之间的关系，通过贝叶斯模型构建接口实现。自相关窗口值在分析前进行对数转换，以考虑其严格正值和右偏分布。为评估观察效应的实际显著性，定义了自相关窗口值变化±0.1 SD的实际等价区域（ROPE）。通过标准诊断验证模型收敛性，并使用先验和后验预测检查评估模型拟合。

该模型研究了实验组和功能网络对对数转换自相关窗口值的影响，包括它们的交互作用和网络的随机截距。

其中：1表示截距，捕捉基线对数转换自相关窗口值；log-ACW表示对数转换的自相关窗口值；group是实验组的分类预测因子；(group|network)指定了组与网络的交互作用，在不同网络间具有变化效应。

2.6.基于网络的统计（NBS）分析

使用基于网络的统计来识别组间功能连接模式的差异，同时控制多重比较。分析使用Python的Brain Connectivity Toolbox实现。NBS将显著改变的连接聚类为子网络（称为连通成分），使用置换检验（1000次置换）和双尾t检验评估其显著性。如果一个成分包含超过主要阈值的连接组并在p<0.05水平上经FWE校正后仍显著，则被视为显著。

2.7.功能连接与ACW间的贝叶斯模型

为探究FC与ACW间的关系并控制组间差异，此研究采用了另一种贝叶斯线性混合效应模型。该模型旨在量化FC变异与 ACW 值之间的关联性，特别关注组别依赖效应。建模前对 ACW 值进行对数转换以缓解偏态分布并确保其严格正向性。经对数转换后的 ACW 值（log ACW）与FC值均进行标准化处理（z分数转换），以提升解释便利性和数值稳定性。

该模型被指定为：

其中：FC_z表示标准化的功能连接值；log-ACW_z表示标准化的对数转换自相关窗口值；group表示实验组；log-ACW_z×group表示交互项，用于评估功能连接与自相关窗口之间的关系是否因组而异。

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3.结果

3.1.重性抑郁障碍中神经时间尺度减少

为探究组间时间动态特征的差异（图1），此研究采用贝叶斯混合效应模型对功能网络间的 ACW 进行比较分析。

此研究发现，与健康对照相比，重性抑郁障碍患者的自相关窗口存在显著的全局性降低（β= −0.195，94% HDI：[−0.257, −0.128]）（图2A）。网络特异性分析显示，控制网络（β= −0.264，94% HDI：[−0.343, −0.177]）、默认模式网络（β= −0.203，94% HDI：[−0.261, −0.153]）、背侧注意网络（β= −0.192，94% HDI：[−0.261, −0.126]）和躯体运动网络（β= −0.177，94% HDI：[−0.228, −0.121]）的自相关窗口降低均超出实际等价区域，表明效应稳健。虽然在突显/腹侧注意网络（β= −0.172，94% HDI：[−0.235, −0.099]）和视觉网络（β= −0.161，94% HDI：[−0.224, −0.098]）中也观察到降低，但这些效应落在实际等价区域内，提示其实践显著性更不确定（图2B）。

为确立这些重性抑郁障碍发现的特异性，此研究将其与精神分裂症患者临床对照组进行了比较。与重性抑郁障碍中观察到的时间尺度降低相反，精神分裂症患者与健康对照相比显示出全局性的自相关窗口增加（β= 0.094，94% HDI：[0.003, 0.183]），尽管该效应落在实际等价区域内（图2A）。网络特异性分析显示，仅背侧注意网络的效应超出实际等价区域（β= 0.193，94% HDI：[0.114, 0.277]），表明该网络存在稳健的增加。其他网络的效应均落在实际等价区域内：控制网络（β= 0.088，94% HDI：[0.010, 0.163]）、视觉网络（β= 0.145，94% HDI：[0.077, 0.214]）、默认模式网络（β= 0.032，94% HDI：[−0.029, 0.091]）、躯体运动网络（β= 0.067，94% HDI：[0.003, 0.126]）和突显/腹侧注意网络（β= 0.035，94% HDI：[−0.036, 0.112]）（图2B）。

患者组间直接比较显示，精神分裂症患者的自相关窗口显著长于重性抑郁障碍患者（β= 0.289，94% HDI：[0.183, 0.401]）（图2A），且所有网络的效应均超出实际等价区域：背侧注意网络（β= 0.385，94% HDI：[0.301, 0.470]）、控制网络（β= 0.352，94% HDI：[0.274, 0.439]）、视觉网络（β= 0.307，94% HDI：[0.238, 0.380]）、躯体运动网络（β= 0.244，94% HDI：[0.184, 0.309]）、默认模式网络（β= 0.236，94% HDI：[0.173, 0.294]）和突显/腹侧注意网络（β= 0.207，94% HDI：[0.133, 0.288]）（图2B）。

图1重性抑郁障碍与精神分裂症患者脑网络中神经时间尺度的改变

3.2.重性抑郁障碍中功能连接增加

为在控制多重比较的同时识别组间功能连接的显著差异，采用NBS分析，使用主要阈值t=4.0（p<0.001，校正后）。

与健康对照组相比，MDD患者在包含486个连接（其中243个为独特连接）的神经网络中表现出显著增强的功能连接性。受影响最严重的网络包括默认网络（188个连接）、控制网络（145个连接）和显著性/腹侧注意网络（57个连接），此外视觉网络（47个连接）、背侧注意网络（36个连接）及躯体运动网络（13个连接）也出现额外改变。

作为对照，此研究分析了 SZ 临床对照组的神经连接模式。在包含1168个连接点（其中584个为独特连接）的更大神经网络中， SZ 患者较健康对照组表现出显著增强的功能连接性。受影响最严重的神经网络包括躯体运动网络（344个连接）、默认网络（343个连接）和显著性/腹侧注意网络（256个连接），同时对照组（140个连接）、背侧注意网络（51个连接）及视觉网络（19个连接）也出现额外改变。

患者组间直接比较显示重性抑郁障碍与精神分裂症之间的功能连接模式无显著差异。

3.3.重性抑郁障碍中疾病特异性的自相关窗口-功能连接耦合

为探究时间动态如何与跨组网络连接模式相关联，此研究使用贝叶斯建模检验了自相关窗口与功能连接之间关系的组间差异。观察到自相关窗口-功能连接关系中有意义的组间差异，交互项的置信区间排除零。

健康对照显示自相关窗口与功能连接之间无有意义的关联（β= 0.017，94% HDI：[−0.005, 0.041]），其置信区间与零重叠。相比之下，重性抑郁障碍患者表现出自相关窗口与功能连接之间的负相关关系（β= −0.119，94% HDI：[−0.140, −0.100]）（图4A），且重性抑郁障碍与健康对照的差异超出实际等价区域（β= −0.136，94% HDI：[−0.166, −0.105]）（图4B）。

为评估这一重性抑郁障碍发现的特异性，此研究在精神分裂症对照组中检查了自相关窗口-功能连接关系。精神分裂症患者显示出稳健的自相关窗口与功能连接之间的正相关关系（β= 0.189，94% HDI：[0.168, 0.209]），其置信区间远超出实际等价区域（图4A）。精神分裂症患者与健康对照（β= 0.172，94% HDI：[0.141, 0.204]）和重性抑郁障碍患者（β= 0.309，94% HDI：[0.281, 0.339]）均有有意义的差异（图4B）。

两个患者组均表现出比健康对照升高的功能连接（重性抑郁障碍：β= 0.341，94% HDI：[0.311, 0.370]；精神分裂症：β= 0.532，94% HDI：[0.502, 0.562]），且精神分裂症患者的功能连接比重性抑郁障碍患者更强（β= 0.191，94% HDI：[0.161, 0.220]）（图4C）。

4.讨论

4.1.研究结果总结

在此研究中，证明了重性抑郁障碍中大脑活动时间和空间属性的改变，其特征为全局神经时间尺度减少和功能连接增加。主要发现显示，与健康对照相比，重性抑郁障碍患者的自相关窗口显著缩短，在控制网络、默认模式网络和躯体运动网络中观察到的减少最为显著。这一模式提示多个脑系统神经加工的时间动态存在根本性改变。同时，识别出重性抑郁障碍中功能连接增加，特别是在默认模式网络和控制网络内，表明网络水平交互作用发生改变。重要的是，揭示了重性抑郁障碍中大脑活动时间与空间属性之间的负相关关系：健康对照显示自相关窗口与功能连接之间无关联，而重性抑郁障碍患者表现出这些指标之间的负相关关系。与精神分裂症患者的临床比较（后者表现出相反的内在时间尺度模式以及自相关窗口-功能连接耦合）确认了这些改变对重性抑郁障碍病理生理学的特异性。

图2精神障碍中的内在时间尺度改变

4.2.重性抑郁障碍中内在时间尺度减少

此研究发现重性抑郁障碍多个脑网络的自相关窗口缩短，这与提示精神疾病中信息时间整合改变的证据一致。自相关窗口是测量神经活动随时间持续时间的指标，反映大脑整合信息的能力。观察到的全局性神经时间尺度减少与近期青少年抑郁症中整合时间缩短的发现显著一致。不同年龄组和方法学的这些结果汇聚，加强了时间整合缺陷作为重性抑郁障碍病理生理学基本特征的证据。

观察到的自相关窗口减少的网络特异性模式中，控制网络、默认模式网络和躯体运动网络的变化最为显著，这可能促成重性抑郁障碍症状学的不同方面。临床比较显示，这些缩短的神经时间尺度代表了重性抑郁障碍病理生理学的特异性特征，因为该模式与精神分裂症对照组中观察到的模式不同。

4.3.重性抑郁障碍中网络特异性功能过度连接模式

NBS分析识别出重性抑郁障碍患者与健康对照相比功能连接增加，主要影响默认模式网络、控制网络和突显/腹侧注意网络。默认模式网络观察到的过度连接与抑郁症中默认模式网络改变的报道一致，传统上这与过度自我聚焦思维和沉思相关。在控制网络中，连接增加可能代表代偿机制或正常网络分离的破坏。还观察到突显网络连接升高，这可能构成重性抑郁障碍常见的情感和注意加工偏差的基础。为评估这些连接改变的特异性，检查了精神分裂症对照组，其表现出更广泛的过度连接和不同的地形模式。虽然两个患者组均表现出相对于对照的过度连接，但精神分裂症患者在躯体运动和默认网络中改变最显著，而重性抑郁障碍患者在默认和控制网络中改变最显著。这一模式提示，虽然过度连接可能代表精神功能障碍的普遍特征，但特定网络拓扑在不同疾病间存在差异，重性抑郁障碍特别影响参与认知控制和自我参照加工的网络。

4.4.重性抑郁障碍中疾病特异性的时间-空间耦合

此研究的一个关键发现是，在重性抑郁障碍患者中自相关窗口与功能连接之间存在负相关关系，而这种模式在健康对照中不存在。这一关系为理解改变的时间动态如何可能导致抑郁症中的大尺度网络破坏提供了新见解。自相关窗口降低与神经兴奋性增加和信息加工效率降低均有关联，提示缩短的神经时间尺度可能为脑区之间的过度同步创造有利条件。此研究的临床比较揭示，这种时间-空间耦合是疾病特异性的：重性抑郁障碍患者表现出负的自相关窗口-功能连接关系，而精神分裂症患者则表现出相反的模式，即较长的时间尺度与增加的连接之间呈正相关。这一发现提示不同精神疾病之间脑功能障碍的机制根本不同，重性抑郁障碍的特征是缩短的时间整合促进过度连接的病理性耦合。

图3基于网络统计学方法在组间比较中识别出的组分。

此研究初步假设，受损的时间动态削弱了大脑灵活参与和脱离功能网络的能力，这可能解释了抑郁症中常见的僵化认知和情绪状态。这些发现与近期研究一致，提示重性抑郁障碍涉及从单模态向跨模态优势的转变，导致过度的功能同步化，从而限制了心理状态之间的灵活转换。值得注意的是，这些疾病特异性模式出现在一个诊断相关的任务范式中，参与者需要评估症状特异性陈述，这增强了时间动态作为重性抑郁障碍近端生物标志物的转化潜力。

4.5.局限性

解释此研究结果时应考虑若干局限性。首先，相对适中的样本量可能限制了检测更细微组间差异的能力，且无法在贝叶斯模型中纳入受试者水平随机效应。虽然纳入精神分裂症对照组增强了关于重性抑郁障碍特异性的论断，但更大规模的多疾病研究将进一步验证这些疾病特异性模式。其次，虽然症状特异性任务范式提供了对症状特异性神经动态的独特见解，但未来研究应通过在不同任务条件和实验范式下研究时间动态来扩展此方法，以确立发现的普适性。此外，此研究的横断面性质无法确定观察到的神经时间尺度变化是稳定特质标志、状态依赖性特征还是随疾病进展演变的代偿机制。特别需要纵向研究来确定这些时间动态是否能预测治疗反应或症状严重程度随时间的变化。最后，由于所有患者均接受标准精神科治疗，药物对时间动态的影响不能被排除，尽管此研究结果与近期青少年抑郁症中无药物研究一致，提示其病理生理学基础而非药物治疗机制。

图4内在时间尺度与功能连接之间的疾病特异性关系

4.6.结论

此研究通过展示大脑活动时间和空间属性的疾病特异性改变，为抑郁症的神经基础提供了新见解。观察到神经时间尺度缩短，特别是在对认知控制和自我参照加工至关重要的网络中，提示抑郁症中信息随时间的整合存在根本性破坏。这种时间调节障碍与功能连接增加同时发生，特别是在跨模态网络内。最值得注意的是，此研究揭示了这些时间与空间属性之间的疾病特异性关系：较短的神经时间尺度与重性抑郁障碍中增加的功能连接呈负相关，这一模式与精神分裂症中观察到的正相关形成鲜明对比，确认了这是抑郁症特有的病理性耦合机制。

这些发现通过确立改变的时间动态作为成人抑郁症的核心特征，推进了对重性抑郁障碍病理生理学的理解，扩展了既往在青少年人群中的发现，并表明这些破坏在参与核心抑郁症状的网络中最为显著。这些模式出现在诊断相关的任务范式中，增强了其作为转化生物标志物的潜力。神经时间尺度与功能连接之间疾病特异性负相关的发现为理解局部时间加工异常如何促成抑郁症中大尺度网络功能障碍提供了新框架。

这些发现通过证明重性抑郁障碍同时涉及神经时间尺度的改变和大尺度连接变化，为精神疾病的更广泛时空视角做出了贡献，并且与此研究团队提供的补充性脑电图证据相一致，该证据显示了类似的时间动态改变，提供了跨不同时间尺度和神经影像模态的汇聚证据。未来研究应进一步检验这些时间动态如何随时间演变，以及它们是否能预测症状严重程度或治疗反应。

解读：脑海科技

参考文献

Djimbouon F, Stoyanov D, Çatal Y, Paunova R, Northoff G. Reduced intrinsic neural timescales and their relationship to global network connectivity in depression. J Affect Disord. 2025;390:119775. doi:10.1016/j.jad.2025.119775